Se cumple un año desde que investigadores chinos publicaron en tiempo récord la secuencia del ARN del coronavirus SARS-CoV-2. ¿Qué aprendimos desde entonces sobre la evolución viral, los factores que podrían acelerarla y las implicancias clínicas?
Si bien todavía se ignora la identidad del “paciente cero” de COVID-19, muchos coinciden en que el primer héroe de la lucha contra la pandemia (el “héroe cero”) es un virólogo chino: Zhang Yongzhen, de la Escuela de Salud Pública y Centro Clínico de Salud Pública de la Universidad de Fudan, en Shanghái. Hace exactamente un año, con fecha oficial 10 de enero de 2020, Yongzhen y su equipo publicaron la secuencia genética completa (genoma) del virus responsable de un brote de neumonía viral en Wuhan, el que luego sería llamado coronavirus SARS-CoV-2. El orden de los “ladrillos” del ARN del virus que nos cambió la vida.
Fue el día cero de la batalla contra COVID-19, la punta de lanza para el desarrollo de test diagnósticos, vacunas, estudios para rastrear la diseminación del patógeno y medidas de salud pública que evitaron innumerables muertes. Gracias a ese “ángel salvador, la pandemia no ha sido mucho peor”, escribió en la revista TIME Pardis Sabeti, bióloga computacional de la Universidad de Harvard, Estados Unidos. La revista Nature presentó a Yongzhen como uno de los diez personajes que importaron en la ciencia durante 2020.
“En el genoma están los misterios de un microorganismo. Conocer el genoma fue empezar a abrir el libro de la biología viral. Sin eso, se hubiera tardado más en descubrir el verdadero agente causal del brote y en rastrear su dispersión”, contó a Infobae el bioinformático Darío Fernández Do Porto, investigador del CONICET y docente de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
“Fue algo impresionante”, añadió a este medio Pablo Tsukayama, profesor de Microbiología de la Universidad Peruana Cayetano Heredia, en Lima, y responsable del proyecto de vigilancia genómica de SARS-CoV-2 en Perú. “Nunca se había ido de un patógeno desconocido a la secuencia del genoma en tres semanas. A los chinos se les puede criticar mucho del manejo inicial del brote, pero los que secuenciaron el material hicieron un trabajo excelente. Es un triunfo de la ciencia y de la capacidad de vigilancia de China”.
Ese 10 de enero, Yongzhen autorizó que los datos fueron compartidos con la comunidad científica en el sitio Virological.org y tuvo desde entonces 231.000 visitas. La secuencia del genoma también fue publicada en la base de datos genéticos GenBank, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, y se subieron a la base internacional de acceso abierto Gisaid.
Fue el puntapié de un esfuerzo colaborativo global que, a la fecha, incluye la difusión pública de más de 330.000 genomas del coronavirus, procedentes de todo el planeta, lo que ha permitido construir el “árbol genealógico” de sus relaciones evolutivas, determinar su tasa de mutaciones y mapear la aparición de variantes que (eventualmente) podrían ser más transmisibles, menos sensibles a la acción de las vacunas o incluso más letales.
“Por primera vez en la historia, se están haciendo secuenciaciones masivas en tiempo real y en una escala sin precedentes”, aseguró Fernández Do Porto, quien integra el Proyecto Argentino Interinstitucional de Genómica de SARS-CoV-2 (PAIS) de vigilancia genómica del virus en la Argentina.
Otra integrante de la iniciativa y experta en evolución viral, Carolina Torres, investigadora del CONICET en la Cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, calificó como “asombrosa” la velocidad con la que se aisló y secuenció el virus.
“El último antecedente similar fue el aislamiento del SARS-CoV-1 que causó el brote de SARS del 2002-2003, pero en ese momento se tardó más de un año. Sin embargo, de un tiempo a esta parte, las tecnologías de secuenciación de genomas multiplicaron sus capacidades, aceleraron los tiempos y se abarataron, todo lo cual contribuyó a su descripción inicial y a los estudios genómicos que están en desarrollo en el país y a nivel mundial sobre este virus”, dijo Torres a Infobae.
Un manual de 30.000 letras que tiene errores de tipeo
Para identificar el nuevo virus y secuenciar su genoma, el equipo de Yongzhen recibió el 3 de enero de 2020 el hisopado de uno de los pacientes de Wuhan. Durante las siguientes 48 horas, utilizando un tipo sofisticado de análisis conocido como “metagenómica”, los investigadores examinaron todo el material genético presente en la muestra y fueron descartando todo aquel de origen humano o procedente de microorganismos conocidos. Quedó solo un “residuo” de ARN: un culpable revelado por la exculpación de sus compañeros, el código del nuevo coronavirus, bautizado SARS-CoV-2 un mes más tarde.
El genoma del virus del COVID-19 resultó estar formado por una sucesión de casi 30.000 nucleótidos, bases o “letras” del ARN (A, C, G y U, por adenina, citocina, guanina y uracilo), con una longitud lineal de una centésima de milímetro y la información para fabricar poco menos de 30 proteínas necesarias para su estructura y su funcionamiento. A modo de comparación, mide el doble que el genoma del virus influenza y el triple que el del VIH, aunque es 100.000 veces más diminuto que el humano.
Como explicó Da Porto y colegas en un articulo en la revista Química Viva, las células humanas infectadas liberan millones de copias del coronavirus creadas a partir del ARN genómico original. Sin embargo, en los sucesivos procesos de “copia”, el genoma viral suele cometer errores que generalmente consisten en una sola “letra” equivocada. Estos errores son llamados mutaciones y se van acumulando a medida que el virus de multiplica y dispersa, aunque no necesariamente una alteración del código genético se traduce en el cambio de un aminoácido (bloque fundamental de las proteínas) porque hay mutaciones que se llaman “sinónimas”.
“Los virus mutan constantemente, es parte del ciclo natural de vida. El ARN es como un manual a instrucciones que, cuando se replica, hay que volver a tipearlo. Y ahí se producen errores de tipeo”, graficó Tsukayama.
Sin embargo, muy pronto los científicos se dieron cuenta de que la tasa de mutación de SARS-CoV-2 es relativamente baja para un virus de ARN, con una a dos mutaciones o cambios de aminoácidos de sus proteínas por mes. Esto podría tener ser la consecuencia de dos circunstancias: por un lado, por el tamaño de su genoma, si evolucionara a mayor velocidad incorporaría errores que lo harían probablemente incompatible con seguir multiplicándose, dijo Torres; por el otro, tiene una proteína (ARN polimerasa) que corrige los errores de copiado, una función que no cumple en otros virus similares.
El corolario es que, aunque existen miles de variantes de SARS-CoV-2 en el mundo, solo se han verificado en promedio entre 1 y 3 mutaciones de aminoácidos mensuales respecto de la secuencia original, lo cual mayormente no ha tenido implicancia en el funcionamiento biológico del virus. Es como si un hombre se hubiera cambiado la hebilla del cinturón o el tamaño del nudo de la corbata y no todo el traje.
¿Por qué preocupan en la comunidad científica las nuevas variantes británica, sudafricana y de Río detectada en la Argentina? Porque en su cóctel de mutaciones, incluyen una o algunas en la región de la espícula viral o proteína Spike que usa el virus para unirse al receptor de las células y lograr ingresar, llamada “dominio de unión al receptor” o RBD, sobre la cual se dirigen muchos de los anticuerpos inducidos por vacunas o administrados en tratamientos. Y porque hay indicios de que esa alteración aumentó o podría haber aumentado la transmisibilidad, aunque eso todavía no se ha confirmado para la variante brasileña.
Por ejemplo, la variante británica, bautizada VOC 202012/01 y detectada inicialmente en septiembre, presenta 23 mutaciones en nucleótidos, de las cuales 17 se traducen en cambios o pérdidas de aminoácidos. Uno de esos cambios, también presente en la variante sudafricana, es la sustitución del aminoácido tirosina por asparagina en la posición 501 de la proteína Spike, conocida en la jerga científica como mutación S_N501Y. Habría sido el motor principal de su difusión explosiva en el Reino Unido.
¿Es extraño que un solo cambio en una proteína de más de 1200 aminoácidos pueda cambiar el comportamiento biológico del virus y hacerlo más peligroso? “No, no es tan loco. Puede pasar. En los humanos, una sola mutación en 3.000 millones de bases puede producir una enfermedad genética grave. Depende dónde caiga”, dijo Fernández Do Porto.
La variante de Río, en tanto, tiene un trueque de aminoácidos en la posición 484 de la proteína Spike: una lisina donde antes había un ácido glutámico. Esa mutación, conocida como S_E484K, también está presente en la variante sudafricana.
Aunque ya hay un puñado de casos confirmados o sospechosos de la variante británica en Chile, Brasil, Perú y España, entre medio centenar de países, tanto esa como la sudafricana podrían estar circulando en Argentina y en el resto de la región sin que las hayamos advertido, sospecha Torres.
“Han emergido hace pocos meses (entre septiembre y octubre) por lo que pueden estar en cualquier parte del mundo en este momento. Para conocer si son o serán relevantes en Argentina debemos seguir haciendo una vigilancia activa de estas y otras variantes a lo largo de las próximas semanas. Podremos también observar las experiencias de países que ya las han encontrado en casos aislados para ver en cuáles de esas poblaciones se establecen en circulación comunitaria, para ver si muestran el mismo patrón de dispersión que en los sitios donde se las describió inicialmente”, expresó.
La incorporación por el Instituto Malbrán de un secuenciador de última generación, con capacidad para secuenciar hasta 3.000 genomas en 24 horas, promete ser una herramienta invalorable en ese sentido. A la fecha, en la Argentina se completó la secuencia de alrededor de 600 genomas del virus y en todo Latinoamérica habría unos 3.000 análisis realizados, mientras que Reino Unido lidera la estadística mundial con más de 150.000. “Ellos encuentran… porque buscan”, resumió Tsukayama. “Sería muy importante coordinar esfuerzos de vigilancia genómica a nivel regional y tener la misma capacidad de detección temprana de virus desconocidos”.
Origen de las mutaciones y otros interrogantes
Si bien la mayoría de las mutaciones en el genoma del virus se producen por azar, los científicos también creen que influye de manera puntual y tal vez creciente otro mecanismo impulsor: la llamada “presión de selección” adaptativa, que refiere a aquellos cambios que se fijan porque le otorgan una ventaja al virus para su replicación o transmisión. Por ejemplo, la mutación D614G en la proteína Spike, asociada a mayor afinidad con el receptor de las células y mayor transmisibilidad, “que tuvo un efecto fundacional y fue el puntapié inicial para que el virus se esparciera en el mundo”, dijo Fernández Do Porto. O, más recientemente, las mutaciones S_N501Y y quizás la S_E484K.
Tsukayama explicó que una hipótesis inquietante pero posible sobre el origen de la variante británica es que se haya originada en algún paciente con inmunodeficiencia y COVID-19, tratado además con plasma de convalecientes, en el que el virus haya permanecido muchos meses y por lo tanto multiplicó sus oportunidades de replicarse, mutar y desarrollar la capacidad de eludir la acción de los anticuerpos. “Sudáfrica tiene la mayor tasa de personas que viven con VIH, quizás no sea coincidencia que también ahí apareció otra variante que preocupa. Pero es una especulación”, aclaró.
Si los tratamientos experimentales con anticuerpos o antivirales, al menos en ciertos grupos de pacientes, probaran favorecer la emergencia y propagación de variantes del coronavirus que tienen ventajas adaptativas, “sería un recordatorio para la comunidad médica de que deben usar esas opciones terapéuticas con cuidado”, afirmó a National Geographic Müge Cevik, médica especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de St. Andrews, en Escocia. Sin embargo, por ahora, los especialistas creen que la efectividad de las vacunas no está en riesgo porque solo muta una pequeña parte de la proteína Spike.
“A mi entender, la vacunación y los tratamientos serán factores que contribuyan a hacer más evidente la aparición de variantes virales porque aquellas que emerjan en ese contexto será sin duda de preocupación a nivel de salud pública. Sin embargo, no considero que sean factores directrices per se. Mientras exista infección y transmisión viral, habrá evolución, diversidad genética y la posibilidad de emergencia de variantes. Si con la vacunación se lograra disminuir la transmisión viral, estaremos disminuyendo la probabilidad de surgimiento de variantes que causen alarma o preocupación”, señaló Torres.
Por otra parte, ninguna de las mutaciones hasta ahora observadas ha mostrado aumentar la letalidad del virus, aunque eso no necesariamente es una noticia tranquilizadora. Tal como demostró el matemático y epidemiólogo británico Adam Kucharski, autor del libro Las reglas del contagio, un virus que sea 50% más transmisibles es mayor problema que uno que sea 50% más letal, debido a que se propaga de manera exponencial. En una ciudad con 10.000 personas infectadas, por ejemplo, el primero de los virus podría causar 978 muertes al cabo de un mes, mientras que el segundo “solo” 129.
Para Fernández Do Porto, un año de análisis del genoma y de la evolución viral confirman que “una política de detección, rastreo de contactos y cuarentena inteligente es mucho más efectiva y tiene más injerencia sobre la realidad que la aparición de una mutación específica en el virus”.
“Si seguimos con todo abierto, llenando playas o haciendo movilizaciones, nos vamos a contagiar igual con la variante británica que con cualquiera de las que circula acá”, advirtió. (Fuente: Infobae)
